该剧讲述了胡八一、Shirley杨与王胖子一起历经万险来到了塔克拉玛干沙漠中的精绝古城遗址寻找“鬼洞”的故事。 胡八一上山下乡来到中蒙边境的岗岗营子，带上了家中仅存的一本书——《十六字阴阳风水秘术》，闲来无事将书中文字背得滚瓜烂熟。之后参军到西藏，遇上雪崩掉落一条巨大的地沟当中，胡八一利用自己懂得的墓葬秘术逃得不死。复员后，胡八一和好友胖子一起加入了一支前往新疆考古的考古队。一行人历经万险来到了塔克拉玛干沙漠中的精绝古城遗址，进入了地下“鬼洞”。洞中机关重重、陷阱不断，这神秘的鬼洞似乎在一位先知的掌控之中

胡八一、王胖子和大金牙被村民编造的绣花鞋的故事所骗，前往陕西古兰县。水路艰险，胡八一挺身让众人脱险。在招待所幸遇陈瞎子提醒，得以逃脱村民圈套。三人无意掉入“龙岭迷窟”遭蝙蝠袭击，发现身上长出红斑，决定在王大爷家修整，遇到同样来找红斑根源的shirley杨，并听闻了鹧鸪哨和了尘大师寻找雮尘珠的英勇故事。几人决心寻找雮尘珠，陈瞎子告诉他们“内藏眢”就在此地。村民故技重施，要求胡八一等人寻找钱财，两拨人马前往洞穴，遭到蜘蛛袭击，被困暗阁，但大家齐心协力，化险为夷，最终进入了“棋盘”机关，众人协作，找到了龙骨天书

胡八一为救大金牙，找到去过瓶山的陈瞎子请教千年内丹详情，却得知六翅蜈蚣早被鹧鸪哨所杀。失望之际又因为王胖子倒腾南海明珠而落入乔二爷陷阱，不得已下，摸金三人组出发前往湘西，途中遇到当代卸岭魁首花少爷。在花少爷的带领下，摸金组合进入瓶山地宫……

影片改编自小说《鬼吹灯之精绝古城》，主要讲述探险队成员胡八一和Shirley杨深入昆仑山腹地，在神秘组织749局的介入下，揭开了一段人类与鬼族时隔千年的秘密。

故事发生在20世纪90年代，讲述了本已打算金盆洗手的摸金三人组胡八一（张涵予饰）、王凯旋（姜武饰）、Shirley杨（卢靖姗饰）在大金牙的劝说下又操起老本行，但原本以为只是简单任务的他们却因意外身陷危机，不得不重新踏上凶险万分的地下之旅。

传闻龙岭迷窟中出土过龙骨异文，Shirley杨前往调查遇到胡八一等人，在幽灵空冢一探究竟，胡八一询问红斑之事，Shirley杨道出当年鹧鸪哨的故事。自精绝古城回来Shirley杨带陈教授回美国治疗，发现背上长出眼球状的红斑。胡八一与王胖子、大金牙前往古蓝县进货，遇到Shirley杨。随后四人进到一座幽灵冢寻找无果，险些葬于人面蜘蛛的口中。出来后，胡八一和王胖子也长出红斑，Shirley杨拿着外公鹧鸪哨的笔记，告诉他们黑水城的通天大佛寺中，也许藏有解开红斑诅咒的关键雮尘珠。在他们进到寺内，对抗黑玉邪神时发现

《鬼吹灯之黄皮子坟》改编自天下霸唱同名小说。讲述了胡八一与发小王凯旋在青年时期，结识了画眉、丁思甜、燕子等女孩，因为好奇心进入黄皮子坟，随后意外进入俗称“阎王殿”的百眼窟，更是发现了日本“给水部队”遗迹的一系列探险故事。

上世纪80年代末，胡八一、王凯旋与Shirley杨在美国打算金盆洗手，本来叱咤风云的摸金校尉沦为街头小贩被移民局追得满街跑。就在此时，意外发现20年前死在草原上的初恋对象丁思甜可能还活着，胡八一、王凯旋、Shirley杨决定再入草原千年古墓……

数年前，胡八一等人在昆仑山脉遭遇不知名生物袭击，只有胡八一侥幸逃脱，从美国归来的雪莉杨找邀请胡胖一起前往精绝古城，寻找雪莉杨的父亲以及胡八一朋友遇难的真相……